Петък, 29 ноември 2013 г. - Екип от изследователи даде нова яснота на изображението как взаимодействията между гените и околната среда могат да убият нервните клетки, които произвеждат допамин, който е невротрансмитерът, който изпраща съобщения до частта от мозъка, която Той контролира движението и координацията.
Откритията му, описани в статия, публикувана в цифровото издание на "Среда" тази сряда, включват идентифицирането на молекула, която предпазва невроните от увреждане на пестицидите.
„За първи път използвахме човешки стволови клетки, получени от пациенти с болестта на Паркинсон, за да докажем, че генетична мутация, комбинирана с експозиция на пестициди, създава сценарий на„ двойно попадение “, произвеждайки свободни радикали в неврони, които дезактивират молекулярните пътища специфични, които причиняват смърт на нервните клетки ", обяснява Стюарт Липтън, д.м.н., професор и директор на Център Del E. Webb Sanford - Burnham Medical Research Institute for Neuroscience Staging and стволовите клетки и водещ автор на изследването.
Досега връзката между пестицидите и болестта на Паркинсон се основава главно на проучвания върху животни и епидемиологични изследвания, които показват повишен риск от патологии сред земеделските стопани, селското население и други, изложени на селскостопански химикали.
В новото проучване Липтън, заедно с Раджеш Амбасудхан, асистент по научни изследвания в „Дел Е. Уеб център“, в Аризона, и Рудолф Яниш, член-основател на Уайтхедския институт за биомедицински изследвания, в Кеймбридж, Масачузетс и професор на Биология от Масачузетския технологичен институт (MIT) използва кожни клетки от пациенти на Паркинсон, които имат мутация в гена, който кодира протеин, наречен алфа-синуклеин.
Алфа-синуклеинът е основният протеин, открит в телата на Lewy, групи протеини, които са патологичен белег на болестта на Паркинсон. Използвайки кожните клетки на пациентите, изследователите създават индуцирани плюрипотенциални човешки клетки (hiPSC) с тази мутация и след това коригират мутацията на алфа-синуклеин в други клетки.
На следващо място, авторите на тази работа препрограмирали всички тези клетки, за да ги преобразуват в специфичния тип нервна клетка, която е повредена при болестта на Паркинсон, неврони, наречени A9, като по този начин създават два набора идентични неврони във всички аспекти, с изключение на мутацията. алфа-синуклеин, съдържащ допамин.
„Излагането на нормални и мутирали неврони на пестициди, включително паракват, манеб и ротенон, създава прекомерни свободни радикали в клетките с мутацията, причинявайки увреждане на съдържащите допамин неврони, които доведоха до клетъчна смърт“, казва Франк Солдър, научен изследовател в лабораторията Jaenisch и съавтор на изследването.
Изследователят от „Del E. Webb Center“ и авторът на работата Скот Райън добави, че вредните ефекти на тези пестициди са наблюдавани при кратки експозиции в дози, доста по-ниски от нивата, приети от Американската агенция за опазване на околната среда (EPA), в съкращението си на английски език).
Достъпът до генетично съвместими неврони с изключение на единична мутация опростява интерпретацията на генетичния принос към смъртта на невроните, предизвикан от пестициди. В този случай изследователите успяха да определят как клетките с мутацията, когато са изложени на пестициди, разрушават ключов митокодриален път, наречен MEF2C-PGC1alpha, който нормално защитава невроните, които съдържат допамин.
Свободните радикали атакуваха протеина MEF2C, което води до загуба на функцията на този път, който в противен случай би защитил нервните клетки от пестициди. "След като разбрахме пътя и молекулите, които бяха променени от пестицидите, използвахме високоефективен тест за идентифициране на молекули, които биха могли да инхибират ефекта на свободните радикали в пътя", каза Липтън.
Една от идентифицираните молекули беше изоксазол, който защитаваше мутантните неврони от клетъчна смърт, предизвикана от анализираните пестициди. Няколко лекарства, одобрени от Американската агенция за лекарства (FDA), съдържат производни на изоксазол, което предполага, че тези открития, според Липтън, могат да имат потенциални клинични последици за повторната употреба на тези медикаменти за лечение на Паркинсон.
Въпреки че проучването ясно показва връзката между мутация, околната среда и вредите, причинени на невроните, които съдържат допамин, не изключва, че други мутации и пътища също са важни. Екипът планира да изследва допълнителни молекулярни механизми, които демонстрират как гените и околната среда си взаимодействат, за да допринесат за болестта на Паркинсон и други невродегенеративни заболявания, като болестта на Алцхаймер и амиотрофната латерална склероза.
„От знанието за мутациите, които предразполагат индивид към тези заболявания, се надяваме в бъдеще да предвидим кой по-конкретно трябва да избягва излагането на околната среда. Освен това ще можем да открием пациенти, които могат да се възползват от лечение специфични, които могат да предотвратят, лекуват или евентуално да излекуват тези заболявания “, заключи Липтън.
Източник:
Тагове:
Регенерация семейство Здраве
Откритията му, описани в статия, публикувана в цифровото издание на "Среда" тази сряда, включват идентифицирането на молекула, която предпазва невроните от увреждане на пестицидите.
„За първи път използвахме човешки стволови клетки, получени от пациенти с болестта на Паркинсон, за да докажем, че генетична мутация, комбинирана с експозиция на пестициди, създава сценарий на„ двойно попадение “, произвеждайки свободни радикали в неврони, които дезактивират молекулярните пътища специфични, които причиняват смърт на нервните клетки ", обяснява Стюарт Липтън, д.м.н., професор и директор на Център Del E. Webb Sanford - Burnham Medical Research Institute for Neuroscience Staging and стволовите клетки и водещ автор на изследването.
Досега връзката между пестицидите и болестта на Паркинсон се основава главно на проучвания върху животни и епидемиологични изследвания, които показват повишен риск от патологии сред земеделските стопани, селското население и други, изложени на селскостопански химикали.
В новото проучване Липтън, заедно с Раджеш Амбасудхан, асистент по научни изследвания в „Дел Е. Уеб център“, в Аризона, и Рудолф Яниш, член-основател на Уайтхедския институт за биомедицински изследвания, в Кеймбридж, Масачузетс и професор на Биология от Масачузетския технологичен институт (MIT) използва кожни клетки от пациенти на Паркинсон, които имат мутация в гена, който кодира протеин, наречен алфа-синуклеин.
Алфа-синуклеинът е основният протеин, открит в телата на Lewy, групи протеини, които са патологичен белег на болестта на Паркинсон. Използвайки кожните клетки на пациентите, изследователите създават индуцирани плюрипотенциални човешки клетки (hiPSC) с тази мутация и след това коригират мутацията на алфа-синуклеин в други клетки.
На следващо място, авторите на тази работа препрограмирали всички тези клетки, за да ги преобразуват в специфичния тип нервна клетка, която е повредена при болестта на Паркинсон, неврони, наречени A9, като по този начин създават два набора идентични неврони във всички аспекти, с изключение на мутацията. алфа-синуклеин, съдържащ допамин.
„Излагането на нормални и мутирали неврони на пестициди, включително паракват, манеб и ротенон, създава прекомерни свободни радикали в клетките с мутацията, причинявайки увреждане на съдържащите допамин неврони, които доведоха до клетъчна смърт“, казва Франк Солдър, научен изследовател в лабораторията Jaenisch и съавтор на изследването.
Изследователят от „Del E. Webb Center“ и авторът на работата Скот Райън добави, че вредните ефекти на тези пестициди са наблюдавани при кратки експозиции в дози, доста по-ниски от нивата, приети от Американската агенция за опазване на околната среда (EPA), в съкращението си на английски език).
Достъпът до генетично съвместими неврони с изключение на единична мутация опростява интерпретацията на генетичния принос към смъртта на невроните, предизвикан от пестициди. В този случай изследователите успяха да определят как клетките с мутацията, когато са изложени на пестициди, разрушават ключов митокодриален път, наречен MEF2C-PGC1alpha, който нормално защитава невроните, които съдържат допамин.
Свободните радикали атакуваха протеина MEF2C, което води до загуба на функцията на този път, който в противен случай би защитил нервните клетки от пестициди. "След като разбрахме пътя и молекулите, които бяха променени от пестицидите, използвахме високоефективен тест за идентифициране на молекули, които биха могли да инхибират ефекта на свободните радикали в пътя", каза Липтън.
Една от идентифицираните молекули беше изоксазол, който защитаваше мутантните неврони от клетъчна смърт, предизвикана от анализираните пестициди. Няколко лекарства, одобрени от Американската агенция за лекарства (FDA), съдържат производни на изоксазол, което предполага, че тези открития, според Липтън, могат да имат потенциални клинични последици за повторната употреба на тези медикаменти за лечение на Паркинсон.
Въпреки че проучването ясно показва връзката между мутация, околната среда и вредите, причинени на невроните, които съдържат допамин, не изключва, че други мутации и пътища също са важни. Екипът планира да изследва допълнителни молекулярни механизми, които демонстрират как гените и околната среда си взаимодействат, за да допринесат за болестта на Паркинсон и други невродегенеративни заболявания, като болестта на Алцхаймер и амиотрофната латерална склероза.
„От знанието за мутациите, които предразполагат индивид към тези заболявания, се надяваме в бъдеще да предвидим кой по-конкретно трябва да избягва излагането на околната среда. Освен това ще можем да открием пациенти, които могат да се възползват от лечение специфични, които могат да предотвратят, лекуват или евентуално да излекуват тези заболявания “, заключи Липтън.
Източник:
